1937年8月，侵华日军占领上海。面对民族危难，上海滩三大亨也是三大黑社会头子各有打算：黄金荣称病闭门谢客；张啸林（王明晟）做了大发国难财的汉奸；张啸林的结拜兄弟、最举轻若重的杜月笙（杜玉明）则远走香港。日本人支持成立的汉奸特工总部位于极斯菲尔路76号，诸多中国同胞在这里惨死于横行不法却以“小杜月笙”自居的头子吴四宝（王正军）之手。 被日本人及为虎作伥的汉奸的暴行激怒了的爱国义士组成暗杀小组，先后刺杀了伪“市民协会”负责人尤菊荪、伪“上海市政督办公署”秘书长任保安等人。该小组干将之一、杜月笙的弟子林怀部（徐小健）在某次刺杀行动中负伤逃到某间水果铺，该水果铺的主人王国生却是杜月笙的旧友，养伤过程中，林怀部与他的女儿月英（孙懿雯）渐渐生出感情。 暗杀小组对张啸林下手时伤亡惨重，林怀部侥幸捡得一条命，但小组没有因此停止行动。不久，月英利用她与吴四宝太太佘爱珍是校友的关系打进“76号”，林怀部也在王国生的帮助下利用杜月笙的关系成了张啸林的一员保镖。其后，林怀部幸得爱恋月英的佘爱珍的保镖、武艺高强的“小刀”杨藩（董志华）相助，顺利完成刺杀张啸林的行动，但却不幸落入吴四宝之手。

《上海谜案1937》是一部年代悬疑破案剧。该剧讲述了日本侵华时期，在灯红酒绿的上海滩，大明星李梦露坠楼自杀，上海绝世名伶李梦露的在最辉煌的时候却坠楼自杀，从而引发了上海滩的大骚乱,蝴蝶效应般的众多谜案……整部戏的剧情唯美、跌宕起伏。保剑锋在剧中饰演了酷似“福尔摩斯”的警探探员。全剧如同旧社会“魔都”上海的一幅风俗画卷，让人在跟随主人公跌宕起伏的剧情命运和出生入死的经历之后，深省人性的复杂和社会的残酷。王丽坤和保剑锋将有很多的精彩对手戏，至于两人之间能否擦出爱的火花，剧中是否会有亲密戏份，相信不久之后一切谜团将会一一的解开。