《 天生一对2》讲述第一部男女主Karagade与Det后辈们的爱情故事，在解除暗月魔法咒语的过程中，后辈少男少女情愫萌芽彼此牵绊。

电影讲的是一个赛车手（周渝民 饰演）因摔车而失去赛车的舞台，从此一蹶不振，整日疯疯颠颠的喝酒并把自己的老婆（杨幂 饰演）打跑后，准备将自己的儿子（小小彬 饰演）和妹妹（丁莎莎 饰演）送到儿童福利院时，却被一个野蛮女（EIIa 饰演）看到，两人一直从冤家到情侣。

冰（杨千嬅 饰）是广告公司的客户经理，公司她是女强人，下班后她跟很多女人一样，苦苦寻觅自己的爱情。一天晚上她在酒吧遇到了心理医生V仔（任贤齐 饰），两个人缠绵的时候V仔意外发现了冰的胸部有肿块。经医生诊断证实冰真的患上了乳癌，冰大受打击，惧怕自己因为失去了一边乳房而没有好归宿。 自从因为V仔发现自己的病情后，冰就对V仔存在了怨恨，可是V仔也因为她留下了阴影，因此不举。冰差点被朋友骗财，幸好有V仔及时解围，之后二人便互相扶持帮助，情愫暗生。冰同时要为是否切除乳房而烦恼。

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脑瓜不太灵光的王大凯（张菲 饰）工作时经常闹出笑话，也因此频繁被炒鱿鱼。他任职某商场保安时，为了让总经理见识其盗窃/反盗窃的能力，乔装打扮与保安人员斗智斗勇，甚至化装成机器人四处行窃。 彼时，富商蔡德州（金帝 饰）的幼子宝宝（小彬彬 饰）携随从在该商场选购生日礼物，宝宝一眼相中正在胡闹的机器人，不由分说将王大凯买了回去。王大凯的到来给这个失去母亲的孩子带来久违的快乐。某天，宝宝误将父亲珍藏已故母亲的录影带洗掉，大凯提宝宝承担责任，遂遭辞退。失去好友的宝宝重新回到孤独之中……